Walter Hugo Khouri nasceu em São Paulo, em 21 de outubro de 1929. Ao morrer seu pai, foi morar com o avô no Rio de Janeiro, onde fez o ginásio. De volta a São Paulo, terminou os estudos de nível médio e, em 1949, ingressou na Faculdade de Filosofia da USP, onde conheceu D. Nadir, com quem se casaria pouco depois, vivendo juntos até hoje.

Não chegou a concluir o curso, pois em 1951 foi trabalhar nos estúdios Vera Cruz, como assistente na preparação de O cangaceiro, sem participar das filmagens. No mesmo ano, apresentou a produtores independentes um roteiro de sua autoria que, aceito a princípio, teria Khouri como diretor. Os produtores voltaram atrás e propuseram a ele a direção de uma história de Hilda Muniz Oliveira. Khouri aceitou e fez seu primeiro filme, O gigante de pedra. A produção, iniciada em dezembro de 1951, foi difícil e demorada, estreando apenas em 1954, no Festival Internacional de Cinema em São Paulo.

Khouri trabalhou na TV Record entre 1954 e 1955, produzindo e dirigindo teleteatro, em adaptações de clássicos. Foi crítico de cinema no Estadão entre 1955 e 1957. Nesse período, fascinou-se com Noites de circo, de Ingmar Bergman, e escreveu o catálogo da Mostra Bergman realizada no Museu de Arte Moderna de São Paulo.

Retomou a carreira com Estranho encontro (1958). Ganhou o primeiro prêmio internacional em 1960, com Na garganta do diabo, melhor roteiro no Festival de Mar del Plata. Nos anos seguintes, obteve vários prêmios Saci, Coruja de Ouro e outros.

Após o sucesso de A ilha (1963), lançou Noite vazia (1964), que lhe valeu ataques de críticos ligados ao Cinema Novo e elogios rasgados do restante da crítica. O filme representou o Brasil no Festival de Cannes, em 1965.

A linha autoral e moderna, afinada com o cinema feito na Europa, prosseguiu nos demais filmes dos anos sessenta. Nos anos setenta, Khouri realizou filmes de baixo orçamento que não tiveram boa bilheteria, inclusive com alguns fracassos, como O anjo da noite (1974). O reencontro com as filas nos cinemas veio com O prisioneiro do sexo (1979), que incorporava a tendência da época pelo erotismo barato.

Nos anos 80, dirigiu filmes de alto nível artístico, como Eros, o deus do amor (1981), ou de grandes bilheterias, caso de Eu (1986). Teve dificuldades para lançar Forever (1993) devido à derrocada do cinema brasileiro. As feras, filmado em 1994, ainda não havia sido lançado em julho de 2001 por divergências com o produtor Aníbal Massaini.